Pendahuluan dan Fakta

Phenylketonuria (PKU) merupakan penyakit kelainan metabolisme asam amino bawaan sejak lahir akibat mutasi gen phenylalanine hydroxylase (PAH) yang terletak pada kromosom 12q23.2. Penurunan aktivitas PAH pada PKU dan HPA disebabkan oleh mutasi gen PAH yang mengakibatkan terbentuknya enzim PAH yang tidak fungsional.

Phenylketonuria pertama kali dilaporkan oleh seorang dokter asal Norwegia, Asbjorn Folling. Pada tahun 1934, seorang ibu dengan dua orang anak yang menderita gangguan intelektual berobat dan menanyakan apakah bau aneh pada urin anak-anaknya berkaitan dengan gangguan intelektual mereka. Urin anak-anak tersebut diuji untuk menemukan zat yang terkandung di dalamnya termasuk keton. 

Prevalensi phenylketonuria bervariasi di seluruh dunia; pada ras Kaukasia antara 1 : 10.000 hingga 1 : 15.000. Insidens tertinggi di Turki (1 : 2.600) dan di Iran (1 : 4698), disebabkan tingginya perkawinan konsanguitas (hubungan keluarga) pada populasi tersebut. Insidens terendah ditemukan pada populasi di Jepang (1 : 125.000) dan di Finlandia (1 :200.000).

Patofisiologi

Phenylalanine dapat masuk ke dalam otak melalui neutral aminoacid carrier-Laminoacid transporter1 (LAT1). Peningkatan kadar phenylalanine pada otak dapat mengganggu fungsi neurofisiologis melalui beberapa mekanisme. Dari hasil pencitraan radiologi ditemukan lesi substansi putih (white matter) yang berhubungan dengan berkurangnya pembentukan mielin, meskipun belum ditemukan hubungan kausatif pasti antara dismielinasi dan gangguan neurofisiologis.1

Asam amino netral lainnya, yaitu tyrosine, yang merupakan prekursor dopamine dan norepinephrine serta tryptophan yang merupakan prekursor serotonin juga masuk ke otak melalui karier LAT1. Kadar phenylalanine yang tinggi pada darah dapat menghambat LAT1 dan asam amino netral lain memasuki otak, meningkatkan risiko terjadinya disfungsi neurotransmiter dan sintesis protein. Mekanisme lain induksi kerusakan otak akibat hyperphenylalaninaemia adalah berkurangnya aktivitas piruvate kinase, gangguan neurotransmisi glutamatergik dan berkurangnya aktivitas enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase 

Makna klinis berkurangnya dopamin, katekolamin, dan serotonin di otak pada pasien PKU belum jelas dipahami. Di antara neurotransmiter tersebut, dopamin telah diteliti secara ekstensif. Berkurangnya dopamin dapat menimbulkan masalah di neuron prefrontal yang memiliki turnover dopamin lebih tinggi dibandingkan neuron lainnya di otak. Pada pasien PKU yang tidak diterapi dapat terjadi chorea, tremor, dan distonia, mungkin disebabkan oleh defisiensi dopamin di ganglia basalis. Defisiensi serotonin serebral dapat menjelaskan peningkatan anxietas dan depresi pada penderita PKU.

Penelitian yang mempelajari stres oksidatif pada model hewan PKU menemukan bahwa peroksidasi lipid yang diukur dengan malondialdehyde (MDA) lebih tinggi secara signifikan pada otak dan eritrosit hewan PKU dibandingkan kontrol. Kadar glutathione disulfide juga berkurang signifikan pada darah dan otak hewan PKU.

Gejala Klinis dan Komplikasi

Saat lahir, bayi PKU yang khas diyakini memiliki saraf yang normal sistem. Penyakit ini muncul kemudian, hanya setelah lama terpapar sistem saraf menjadi fenilalanin (PA), karena bayi homozigot tidak memiliki sarana untuk melindungi sistem saraf. Namun, jika ibu homozigot dengan kadar PA tinggi dalam darah selama kehamilan, SSP rusak dalam rahim dan bayi heterozigot cacat mental sejak lahir.

Kerusakan yang terjadi pada otak jika PKU tidak diobati selama bulan-bulan pertama kehidupan tidak reversibel. Sangat penting untuk mengontrol pola makan bayi dengan PKU dengan sangat hati-hati agar otak memiliki kesempatan untuk berkembang secara normal. Anak-anak yang terkena dampak yang terdeteksi saat lahir dan dirawat jauh lebih kecil kemungkinannya untuk mengembangkan masalah neurologis atau mengalami kejang dan cacat intelektual (meskipun gangguan klinis seperti itu masih mungkin terjadi.

Dalam bentuk klasik PKU, gangguan perkembangan psikomotor biasanya dapat dikenali pada akhir tahun pertama, ketika kinerja yang diharapkan tertinggal. Pada usia 5 hingga 6 tahun pada anak yang tidak diobati, ketika IQ dapat diperkirakan, biasanya kurang dari 20, kadang-kadang 20 hingga 50, dan sangat di atas 50. Hiperaktif, agresivitas, perilaku melukai diri sendiri—termasuk cedera parah pada mata, gaya berjalan yang canggung, tremor halus pada tangan, koordinasi yang buruk, postur yang aneh, perilaku digital yang berulang-ulang dan apa yang disebut ritme lainnya, dan tanda-tanda traktus kortikospinalis ringan menonjol sebagai manifestasi klinis utama. Athetosis, dystonia, dan ataksia serebelar terang telah dijelaskan tetapi harus jarang. Juga, kejang terjadi pada sebagian kecil pasien yang terkena dampak parah (penemuan EEG abnormal), yang awalnya berupa spasme fleksor dan kemudian absen dan serangan grand mal. Mayoritas pasien PKU bermata biru dan memiliki warna kulit dan rambut yang cerah, dan kulit mereka kasar dan kering serta mudah terkena eksim. Bau badan apek atau bau (karena asam fenilasetat)

Diagnosis

Skrining Neonatus

Phenylketonuria diidentifikasi melalui skrining neonatus nasional. Tes pertama yang efisien untuk mendeteksi hyperphenylalaninemia adalah tes inhibisi bakterial yang dikembangkan oleh Robert Guthrie. Dasar tes ini adalah Bacillus subtilis memerlukan phenylalanine untuk pertumbuhannya. Tes Guthrie sangat berguna untuk skrining massal dengan sampel dried blood spot (DBS) menggunakan kertas filter terstandarisasi (Guthrie Card) dan dikirim ke laboratorium rujukan dalam amplop. Tandem massspectrometry (TMS) dikembangkan sebagai metode yang cepat menentukan kadar asam amino secara kuantitatif pada sampel darah/ plasma yang volumenya sedikit. Metode ini memberikan hasil positif palsu lebih kecil dengan mengukur kadar phenylalanine dan tyrosine serta memberikan hasil rasio phenylalanine/tyrosine.

BH4 Loading Test

BH4 loading test digunakan untuk membedakan peningkatan phenylalanine akibat defisiensi PAH atau akibat defisiensi BH4 (defek enzim pada biosintesis atau regenerasi kofaktor BH4). Tes ini bermanfaat dalam deteksi awal defisiensi BH4 dan deteksi penderita PKU yang responsif terhadap pemberian BH4.

Pemeriksaan Cairan Serebrospinal 

Defisiensi BH4 mempengaruhi sintesis katekolamin, serotonin, dan nitrit oksida di sistem saraf pusat dan pengukuran metabolit tersebut pada cairan serebrospinal penting untuk mendiagnosis derajat defisiensi BH4. Penilaian bukan hanya kadar absolut 5-hydroxyindolacetic acid dan homovanillic acid pada cairan serebrospinal, rasio neurotransmiter juga penting memberi informasi diagnostik yang berhubungan dengan beratnya serta luaran defisiensi BH4.

Tatalaksana dan Perawatan

Terapi Diet

Tujuan utama penatalaksanaan pada penderita PKU adalah mempertahankan kadar phenylalanine darah dalam batas aman (120-360 µmol/L, 120-240 µmol/L pada ibu hamil) untuk mencegah retardasi mental, menyokong pertumbuhan normal hingga dewasa. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian diet rendah phenylalanine.

Glycomacropeptide

Glycomacropeptide merupakan protein berasal dari keju yang kaya asam aminoesensial, tetapi tidak mengandung tyrosine, tryptophan, atau phenylalanine. Protein ini dapat digunakan sebagai adjuvan untuk diet rendah phenylalanine, khususnya yang dibuat dengan proses pemurnian yang baik, sehingga menghasilkan produk bebas phenylalanine dengan suplementasi asam amino aromatik selain phenylalanine.

BH4

Sejumlah mutasi berkaitan dengan

fenotip PKU sensitif terhadap BH4, sehingga pemberian BH4 eksogen dapat meningkatkan aktivitas PAH yang berguna menurunkan kadar phenylalanine dalam sirkulasi. Kemampuan BH4 (sapropterin dihydrochloride) dalam manajemen terapi PKU telah menjadi topik diskusi. Kira-kira 20-60% penderita PKU menunjukkan reduksi >30% kadar phenylalanine dalam darah dengan penggunaan sapropterin. Idealnya sapropterin akan menurunkan kadar phenylalanine hingga terkontrol tanpa restriksi diet, tetapi biasanya sapropterin diberikan kombinasi dengan terapi diet.

Large Neutral Aminoacid

Phenylalanine berkompetisi dengan large neutral aminoacid lain untuk transpor melewati barier darah-otak, sehingga suplementasi dengan asam amino lainnya selain phenylalanine dapat menjadi pendekatan terapi potensial. Pemberian asamasam amino tersebut setelah pemberian phenylalanine oral mengurangi peningkatan phenylalanine pada otak pada penderita PKU. Akan terapi, ini masih dalam tahap penelitian lebih lanjut.

Phenylalanine Ammonia Lyase (PAL)

Phenylalanine ammonia lyase adalah enzim berasal dari bakteri yang mengkatalisis konversi L-phenylalanine menjadi transcinnamic acid dan amonia. 

Referensi:  

1. Kurniawan LB. Patogenesis, skrining, diagnosis, dan penatalaksanaan phenylketonuria. Cermin Dunia Kedokteran 2015;232:42(9):668-73

2. BAHAN AJAR IV. Phenylketonurias (phenylalanine hydroxylase deficiency). [Internet]. [Cited: 27/8/2021]. Available from:https://med.unhas.ac.id/kedokteran/wp-content/uploads/2016/09/Bahan-Ajar-4_Fenilketonuria.pdf