Penyakit kardiovaskular aterosklerotik (atherosclerotic cardiovascular disease/ASCVD) tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Penurunan kadar LDL-kolesterol (LDL-C) merupakan pilar penting dalam strategi pencegahan sekunder pada populasi ini. Studi-studi sebelumnya seperti IMPROVE-IT telah membuktikan bahwa penambahan ezetimibe pada terapi statin mampu menurunkan LDL-C lebih banyak dan memperbaiki luaran kardiovaskular.
Panduan ESC/EAS 2025 saat ini merekomendasikan target LDL-C <55 mg/dL untuk pasien dengan risiko sangat tinggi, lebih ketat dibandingkan target sebelumnya <70 mg/dL. Namun, rekomendasi tersebut selama ini didasarkan pada uji klinis yang mengevaluasi efek obat, bukan perbandingan langsung antara dua target LDL-C spesifik. Data juga menunjukkan bahwa kurang dari 25% pasien ASCVD berhasil mencapai LDL-C <55 mg/dL, dan kurang dari 10% menerima ezetimibe. Kesenjangan ini mendorong dilakukannya studi EZ-PAVE, yang merupakan uji klinis acak pertama yang secara langsung membandingkan luaran pada target LDL-C <55 mg/dL dibandingkan <70 mg/dL pada pasien ASCVD.
Pada penelitian ini, sebanyak 3.048 pasien ASCVD berusia 19–80 tahun diacak 1:1 ke kelompok intensif (target LDL-C <55 mg/dL, n=1.526) atau kelompok konvensional (target LDL-C <70 mg/dL, n=1.522). Dalam masing-masing kelompok, pasien juga diacak untuk menerima terapi statin monoterapi (rosuvastatin atau atorvastatin) atau kombinasi rosuvastatin dan ezetimibe. Penyesuaian terapi dilakukan sesuai kebutuhan untuk mencapai target LDL-C; peningkatan dosis statin dan penambahan ezetimibe direkomendasikan sebelum mempertimbangkan inhibitor PCSK9. Karakteristik baseline kedua kelompok serupa, dengan median LDL-C awal 76 mg/dL dan rerata usia 64,4 tahun, dengan primary endpoint berupa komposit kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, revaskularisasi apapun, atau rawat inap akibat angina tidak stabil pada 3 tahun.
Studi ini menunjukkan median LDL-C selama studi yang berbeda secara signifikan, di mana median LDL-C didapati sebesar 56 mg/dL pada kelompok intensif dibandingkan 66 mg/dL pada kelompok konvensional. Pada tahun ke-3, sebanyak 60,8% pasien di kelompok intensif mencapai target <55 mg/dL, dengan 66,6% menerima ezetimibe dan 48,4% menerima statin intensitas tinggi. Meskipun demikian, 39% pasien di kelompok intensif belum mencapai target pada akhir studi. Setelah median follow-up 3,0 tahun, primary endpoint terjadi pada 100 pasien (6,6%) di kelompok intensif, dibandingkan 147 pasien (9,7%) di kelompok konvensional (HR 0,67; 95% CI 0,52–0,86; p = 0,002). Ini berarti pengurangan risiko relatif sebesar 33%. Secara keseluruhan, profil keamanan pada kedua kelompok tidak menunjukkan perbedaan bermakna pada sebagian besar parameter, termasuk insiden diabetes baru (16,6% vs. 16,1%; p = 0,81), miopati terkait statin (1,0% vs. 0,6%; p = 0,31), diagnosis kanker, dan peningkatan aminotransferase atau creatine kinase. Satu temuan yang menarik adalah insiden peningkatan kreatinin (>1,5× nilai awal) yang lebih rendah pada kelompok intensif dibandingkan konvensional (1,2% vs. 2,7%; p = 0,004), meskipun mekanisme dan implikasi klinisnya belum sepenuhnya dipahami dan memerlukan analisis lebih lanjut.
Gambar. Hasil pemantauan kejadian primary endpoint selama 3 tahun pada studi EZ-PAVE. (Gambar diadaptasi dari Lee YJ, et al. N Engl J Med. 2026;394:1365-75.)
Kesimpulan
Studi inhibitor EZ-PAVE memberikan bukti RCT pertama bahwa penargetan LDL-C <55 mg/dL menghasilkan penurunan risiko kardiovaskular yang bermakna dibandingkan target <70 mg/dL pada pasien ASCVD, dengan profil keamanan yang sebanding. Pendekatan kombinasi rosuvastatin dan ezetimibe dapat menjadi strategi yang relevan untuk mencapai target LDL-C yang lebih intensif sebagai langkah sebelum penghambat PCSK9, sejalan dengan rekomendasi panduan terkini.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: Magnific)
Referensi
1. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused update of the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46:4359-78.
2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.
3. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021;28:1279-89.
4. Lee YJ, Lee SJ, Kim JW, Lee SH, Kim GS, Park JH, et al. Intensive LDL cholesterol targeting in atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2026;394:1365-75.
ID-ZEN-2026-06-IKLE (06/26)
