Secara teoritis, cilostazol memiliki efek yang menguntungkan terhadap profil metabolik, fungsi endotel, bersifat anti-aterosklerosis, serta merangsang vaskulogenesis dan angiogenesis. Sifat-sifat tersebut berpotensi untuk memberikan efek prognostik yang baik terhadap pasien dengan penyakit kardiovaskular yang berkaitan dengan aterosklerosis. Saat ini, cilostazol diindikasikan untuk klaudikasio intermiten yang disebabkan oleh penyakit arteri perifer. Namun, beberapa studi menunjukkan manfaat cilostazol untuk penyakit jantung korones (PJK) dan stroke. Pada pasien dengan penyakit serebrovaskular, penelitian menunjukkan bahwa cilostazol dapat menimbulkan regresi aterosklerosis pembuluh darah karotis, mencegah progresi stenosis arteri intrakranial, bahkan mencegah stroke non-kardioembolik. Bagi pasien dengan PJK, cilostazol dapat menurunkan risiko restenosis pasca-pemasangan stent koroner.

Suatu uji klinik prospektif, acak, tersamar ganda, dengan kontrol plasebo, dilakukan bertujuan untuk mengevaluasi efek cilostazol terhadap keluaran kardiovaskuler pada pasien dengan PJK stabil atau pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular. Uji klinik dilakukan di National Cheng Kung University Hospital, Taiwan, dari tahun 2014 hingga 2019. Kriteria inklusi subjek yang diikutsertakan dalam uji klinik adalah:

·  Usia ≥20 tahun

·  Menderita PJK stabil, termasuk infark miokard lama (>6 bulan), atau pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular

PJK didefinisikan sebagai pasien dengan hasil tes aktivitas fisik yang positif dengan gambaran iskemia pada stress image test dalam 12 bulan terakhir; atau pasien dengan penyempitan pembuluh darah koroner yang signifikan (stenosis ≥50% dibandingkan ukuran pembuluh darah referensinya) pada minimal salah satu pembuluh darah koroner (pangkal A. coronaria sinistra, left anterior descending/LAD artery, left circumflex artery, dan A. coronaria dextra) atau cabang-cabang utamanya berdasarkan CT-angiografi atau angiografi koroner dalam 12 bulan terakhir.

Risiko tinggi penyakit kardiovaskular didefinisikan sebagai pasien yang pernah menderita penyakit kardiovaskular aterosklerotik selain PJK (termasuk adanya bukti klinis atau pencitraan menderita penyakit arteri perifer atau penyakit serebrovaskular), atau minimal satu kondisi berikut: diabetes melitus tipe 2, sindrom metabolik, gagal ginjal kronis stadium ≥3, dan dua atau lebih faktor risiko koroner (pria ≥45 tahun atau wanita ≥55 tahun, merokok, hipertensi, hiperlipidemia, riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskular).

Sementara itu, kriteria eksklusinya antara lain:

· PJK tidak stabil, termasuk angina onset baru (onset angina dalam 8 minggu terakhir), angina crescendo, angina saat istirahat, dan angina pasca-infark miokard (kejadian infark <44 hari),

· Direncanakan untuk intervensi PCI atau tindakan bypass untuk PJK atau penyakit arteri perifer dalam 3 bulan terakhir

· Disfungsi hati berat (transaminase ≥10 kali batas atas nilai normal, riwayat sirosis hepatis, atau hepatoma)

· Disfungsi ventrikel kiri (Fraksi ejeksi ≤50% berdasarkan ekokardiografi)

· Penyakit keganasan aktif

· Penyakit inflamasi kronis

· Sedang menggunakan cilostazol atau obat-obatan lain yang meningkatkan kadar cAMP

· Riwayat alergi cilostazol

· Wanita pre-menopause

Subjek yang memenuhi kriteria dialokasikan secara acak untuk mendapatkan cilostazol 200 mg/hari atau plasebo. Keluaran klinis yang dievaluasi dalam penelitian ini adalah kejadian gabungan major adverse cardiovascular events (MACE) yang merupakan gabungan dari kematian kardiovaskular, stroke nonfatal, rawat inap akibat gagal jantung, dan revaskularisasi koroner tidak terencana, major coronary events (MCE), dan major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (MACCE) pada follow-up jangka panjang. MCE termasuk infark miokard, angina pektoris, atau revaskularisasi koroner tidak terencana, sementara MACCE termasuk kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap akibat gagal jantung, amputasi mayor, amputasi minor, atau revaskularisasi koroner tidak terencana.

Sebanyak 274 subjek dialokasikan secara acak untuk mendapatkan cilostazol atau plasebo. Sejumlah 134 pasien yang mendapatkan cilostazol dan 132 pasien yang mendapatkan plasebo diikutsertakan dalam analisis akhir. Kedua kelompok memiliki karakteristik basal yang serupa, kecuali subjek pada kelompok cilostazol memilii usia yang lebih muda dan lebih banyak yang terdiagnosis dengan penyakit arteri perifer, menjalani operasi bypass, anemia, dan menggunakan aspirin. Mayoritas subjek menderita PJK stabil (76,9% subjek di kelompok cilostazol dan 73,5% subjek di kelompok plasebo) dan penyakit aterosklerotik lainnya selain PJK.

Hasilnya antara lain:

Berdasarkan analisis intention-to-treat (ITT), MACE terjadi pada 14 subjek di kelompok cilostazol (10,4%) dibandingkan 20 subjek di kelompok plasebo (15,2%), menyebabkan penurunan risiko namun tidak signifikan. MCE terjadi pada 8 subjek di kelompok cilostazol (6,0%) dibandingkan 20 subjek di kelompok plasebo (15,2%), sehingga cilostazol secara signifikan menurunkan risiko MCE dibandingkan plasebo. MACCE terjadi pada 11 subjek di kelompok cilostazol (8,2%) dan 22 subjek di kelompok plasebo (16,7%), sehingga cilostazol secara signifikan juga menurunkan risiko MACCE. Analisis komponen individual dari MACE, MCE, dan MACCE menunjukkan bahwa cilostazol menurunkan risiko angina pektoris secara signifikan dan tren penurunan risiko revaskularisasi yang tidak terencana

Berdasarkan analisis multivariat, cilostazol secara independen berhubungan dengan risiko MCE yang lebih rendah setelah dilakukan penyesuaian terhadap variabel lainnya, namun tidak berhubungan secara independen dengan penurunan risiko MACCE. Analisis subkelompok lebih lanjut menunjukkan bahwa pasien dengan DM dapat memperoleh manfaat dari terapi cilostazol dalam hal kejadian rekurensi MACE, khususnya pada pasien yang menjalani PCI dapat memperoleh manfaat dari terapi cilostazol dalam hal penurunan risiko MCE dan MACCE.

Kesimpulan

Cilostazol dapat menurunkan risiko kardiovaskular pada pasien dengan PJK stabil atau pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular, khususnya pada pasien dengan DM atau pasien yang pernah menjalani tindakan PCI.

Gambar: Ilustrasi (Sumber: Freepik)

Referensi:

Lin JL, Tseng WK, Lee PT, Lee CH, Tseng SY, Chen PW, et al. A randomized controlled trial evaluating outcome impact of cilostazol in patients with coronary artery disease or at a high risk of cardiovascular disease. J Pers Med. 2022; 12; 1-13.