Kondisi hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH) disebabkan oleh adanya mutasi gen yang diturunkan secara autosomal dominan yang berkaitan dengan reseptor low density lipoprotein (LDL), apolipoprotein B (ApoB), atau proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). HeFH menyebabkan peningkatan LDL- cholesterol (LDL-C) dan meningkatkan risiko penyakit aterosklerosis sejak dini. Bagi pasien yang tidak mencapai target LDL-C yang ditetapkan dengan terapi statin dosis maksimal dan ezetimibe, penggunaan penghambat PCSK9 direkomendasikan.
Tafolecimab merupakan antibodi monoklonal IgG2 manusia terhadap PCSK9 yang dikembangkan di Cina. Pada uji klinik fase 1A, tafolecimab dapat menurunkan LDL-C hingga 72%. Sementara itu, pada uji klinik fase 1B, tafolecimab menurunkan LDL- C hingga 71,6% dan lebih dari 50% pada minggu ke-12 terapi. Tafolecimab juga menunjukkan profil keamanan yang serupa dengan antibodi PCSK9 lainnya.
Uji klinik CREDIT-2 merupakan uji klinik fase 3 yang bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan tafolecimab untuk pasien etnis Cina dengan HeFH, dilakukan di 22 pusat penelitian di Cina. Pasien yang diikutsertakan dalam studi adalah pasien berusia 18-80 tahun yang didiagnosis dengan definite atau possible HeFH berdasarkan kriteria Simon Broome dengan LDL-C puasa saat penapisan ≥1,8 mmol/L (dengan riwayat penyakit kardiovaskular aterosklerotik) atau ≥2,6 mmol/L (tanpa riwayat penyakit kardiovaskular aterosklerotik) dan telah mendapatkan terapi antihiperlipidemik yang dosisnya tidak diubah (statin intensitas sedang atau tinggi, kecuali pada intoleransi statin, dengan atau tanpa ezetimibe, niacin, atau asam lemak omega-
3) selama minimal 4 minggu sebelum randomisasi. Selama studi dosis antihiperlipidemik tetap berada dalam dosis yang tidak diubah.
Pasien yang memenuhi kriteria dialokasikan secara acak dengan rasio 2:2:1:1 untuk mendapatkan salah satu terapi berikut selama 12 minggu periode tersamar ganda:
· Tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu
· Tafolecimab 450 mg setiap 1 bulan
· Plasebo setiap 2 minggu
· Plasebo setiap 4 minggu
Setelah 12 minggu periode tersamar ganda, pasien yang mendapatkan tafolecimab meneruskan pengobatan tafolecimab secara open-label sesuai regimen sebelumnya, sementara pasien yang mendapatkan plasebo setiap 2 atau 4 minggu dilakukan cross-over untuk mendapatkan tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu atau 450 mg setiap 4 minggu secara berturut-turut, selama 12 minggu, diikuti oleh periode follow-up untuk pemantauan keamanan selama 8 minggu.
Keluaran primer studi adalah perubahan persentase LDL-C dari baseline hingga minggu ke-12. Keluaran sekundernya antara lain proporsi subjek yang mencapai penurunan LDL-C ≥50% dan proporsi pasien dengan LDL-C <1,8 mmol/L di minggu ke-12 dan ke-24, perubahan non-HDL-C, apoB, dan lipoprotein(a) (Lp(a)) dari baseline hingga minggu ke-12, serta perubahan kadar lipid dari baseline hingga minggu ke-24. Penilaian keamanan dilakukan berdasarkan pemantauan kejadian yang tidak diinginkan (KTD), tanda-tanda vital, EKG, dan pemeriksaan laboratorium.
Hasilnya, sejumlah 148 subjek berhasil direkrut, mendapatkan setidaknya 1 dosis tafolecimab (n=100) atau plasebo (n=48) pada periode terapi tersamar ganda, dan diikutsertakan dalam analisis efikasi dan keamanan. Tafolecimab berhubungan dengan penurunan LDL-C yang signifikan. Persentase perubahan LDL-C dari baseline hingga 12 minggu lebih signifikan pada tafolecimab vs. plasebo setiap 2 minggu dan juga lebih signifikan pada tafolecimab vs. plasebo setiap 4 minggu.
Lebih banyak pasien mencapai penurunan LDL-C ≥50% dan LDL-C <1,8 mmol/L pada kelompok yang mendapatkan tafolecimab dibandingkan plasebo (keduanya p<0,0001). Pada populasi risiko sangat tinggi, pada minggu ke-12, LDL-C <1,4 mmol/L dicapai pada 34,9% subjek yang mendapatkan tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu dan 44,2% subjek yang mendapatkan tafolecimab 450 mg setiap bulan, dibandingkan hanya pada 2,6% subjek yang mendapatkan plasebo. Sebagai tambahan, tafolecimab juga menurunkan non-HDL-C, ApoB, dan Lp(a) yang lebih signifikan dibandingkan plasebo.
Tafolecimab dapat ditoleransi dengan baik dan menunjukkan profil keamanan yang baik secara umum. Satu pasien yang mendapatkan tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu mengalami dermatitis alergi derajat sedang yang menyebabkan dihentkannya pengobatan. KTD serius dilaporkan pada 2 subjek yang mendapatkan tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu dan 2 subjek yang mendapatkan tafolecimab 450 mg setiap bulan, namun selurun KTD serius tidak berkaitan dengan obat studi. Kejadian KTD terkait keluhan otot dan reaksi alergi sebanding antara tafolecimab dan plasebo. Sejumlah 3% pasien yang mendapatkan tafolecimab mengalami reaksi injeksi di tempat penyuntikan dengan derajat ringan. Peningkatan SGPT dan SGOT ditemukan sebagai efek samping yang dialami pada kelompok yang mendapatkan tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu.
Kesimpulan:
Dari studi ini, tafolecimab 150 mg setiap 2 minggu dan 450 mg setiap 4 minggu menunjukkan efikasi penurunan LDL-C yang baik pada pasien dengan HeFH. Pasien yang mendapatkan tafolecimab mencapai penurunan LDL-C dalam 12 minggu sekitar 60% dan memiliki kecenderungan yang lebih tinggi untuk memperoleh penurunan LDL-C ≥50% dan LDL-C <1,8 mmol/L, dengan profil keamanan yang baik.
Gambar: Ilustrasi (Sumber: Racool_studio - Freepik)
Referensi:
Chai M, He Y, Zhao W, Han X, Zhao G, Ma X, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Medicine 2023; 21: 1-11.
